Medikamentöse Therapie der manifesten Osteoporose - Teil 2

Dies sind Medikamente, die über den Östrogenrezeptor wirken und den Knochenabbau leicht hemmen. Im Wesentlichen wird der in der Menopause natürlicherweise vorkommenden Knochendichteabfall gehemmt. Insgesamt kommt es zu einem leichten Knochendichteanstieg (~2%), wodurch die Frakturrate leicht (~30%) gesenkt wird. Die Verträglichkeit ist sehr gut, Hauptnebenwirkung ist das leicht erhöhte Thromboserisiko, ähnlich wie bei der Pille. SERMs reduzieren aber auch das Brustkrebsrisiko um bis zu 80%. Sie werden daher besonders gerne in der Zeit direkt nach der Menopause eingesetzt also bei Frauen zwischen 50 und 60 Jahren. Präparate sind das Raloxifen, welches für die Behandlung der Osteoporose zugelassen ist und das Tamoxifen, welches zur Behandlung des Brustkrebses eingesetzt wird, aber auch den Knochen schützt.

1.1.1.     Bisphosphonat-enthaltende Präparate

Risedronsäure (Risedronat) 35 mg und Alendronsäure (Alendronat) 10 mg sind die ältesten, verfügbaren Bisphosphonate, die als Tabletten (oral) in der Regel einmal pro Woche eingenommen werden. Ibandronsäure (Ibandronat, Bonviva^Ò) steht mit 150 mg als Tabletten und mit 3 mg  als Ampullen zur iv Injektion beziehungsweise Infusion zur Verfügung. Zoledronsäure (Zoledronat, Aclasta^Ò) wird als Jahresinfusion in einer Dosis von 5 mg intravenös verabreicht.

1.1.2.     Wirkmechanismus von Bisphosphonaten

Bisphosphonate sind Medikamente, die den Knochenabbau drosseln, indem sie die knochenabbauenden Zellen, die Osteoklasten, in ihrer Aktivität hemmen. Bisphosphonate werden im Knochen besonders in Bereichen, die eine hohe Umbauaktivität zeigen, eingelagert, daher werden sie auch zur Knochenszintigraphie eingesetzt. Die Osteoklasten nehmen sie dann in sich auf, wenn sie den Knochen an diesen Stellen abbauen. Durch diesen Prozess werden die Osteoklasten inaktiviert. Bisphosphonate werden also im Knochen eingelagert und dies passiert umso öfter, je länger der Patient diese Medikamente einnimmt. Bisphosphonate verbleiben über Jahre bis Jahrzehnte im Knochen. Risedronat und Ibandronat verbleiben am kürzesten im Knochen und werden schneller abgebaut, Zoledronat und Alendronat am längsten.

Eine Bisphosphonattherapie wird bei Osteoporose von daher in der Regel nur 3-5- Jahre lang durchgeführt. Danach ist der Knochen meist abgesättigt. D.h. aber in der Praxis wird eine Bisphosphonattherapie nur solange durchgeführt, solange die Knochendichte darunter auch ansteigt, danach ist sie ineffektiv und kann Schaden anrichten (Auftreten atyp. Frakturen oder ähnliches). Ist ein sog. Knochendichte-Plateau erreicht, wird das Bisphosphonat abgesetzt und es erfolgt lediglich eine Basistherapie (Calcium- und Eiweißreiche Kost, Vitamin D und Bewegung), die ja während des Einsatzes von Bisphosphonaten sowieso immer mit durchgeführt werden muss. Ohne Basistherapie wirken Bisphosphonate nicht.

1.1.3.     Wirkungen der Bisphosphonate

Die Bisphosphonattherapie der Osteoporose in Kombination mit einer Basistherapie bewirkt eine Steigerung der Knochendichte und dadurch eine Reduktion der Frakturrate. Ohne Behandlung kommt es bei Osteoporose zu einem häufigen Auftreten neuer Knochenbrüche, durch die Behandlung wird dieser Häufigkeit gesenkt

1.1.4.     Nebenwirkungen von Bisphosphonaten

Die orale Gabe von Bisphosphonaten als Tabletten wird bei Patienten mit empfindlichem Magen oder mit anderen Magen- oder Darmerkrankungen schlecht vertragen und verursacht Bauchschmerzen. Von daher sollte die Tablette mit einem großen Glas Leitungswasser eingenommen werden.

Bei den anderen im Beipackzettel aufgeführten Nebenwirkungen sollte beachtet werden, dass diese aus Studien an älteren Menschen stammen und es von daher nicht verwunderlich ist, dass diese sog. Nebenwirkungen identisch sind mit Allgemeinbeschwerden älterer Menschen. Beipackzettel entstehen dadurch, dass alle Symptome, die in den Zulassungsstudien von den Teilnehmern (ältere Menschen) genannt werden, dort aufgeführt werden und dies unabhängig davon, ob ein Zusammenhang mit dem getesteten Arzneimittel besteht. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz sollte man mit Bisphosphonaten allgemein vorsichtig sein.

Werden Bisphosphonate intravenös gegeben, kann es beim Zoledronat und weniger häufig beim Ibandronat zu grippeähnlichen Symptomen kommen, die bis zu einer Woche anhalten können. Diese sind sehr gut mit Ibuprofen zu therapieren. Zoledronat wird als Kurzinfusion i.v. verabreicht, Ibandronat wird als Spritze alle drei Monate i.v. gegeben.

1.1.5.     Kiefernekrosen unter Bisphosphonattherapie

Bisphosphonate sind nicht die einzigen Arzneimittel, die mit einem Auftreten von Kiefernekrosen nach kieferchirurgischen Operationen assoziiert sind. Bisphosphonate machen spontan selber keine Kiefernekrosen. Kiefernekrosen können nach kieferchirurgischen Operationen unter einer Bisphosphonattherapie in 0,001 % auftreten. Um dies zu verhindern, muss man die Bisphosphonate entsprechend lange vorher absetzen, wie lange hängt von der Dauer der Bisphosphonattherapie und der Art des verabreichten Bisphosphonates ab. Unter einer i.v. Bisphosphonattherapie kommt es häufiger zu Kiefernekrosen nach kieferchirurgischen Eingriffen als unter den oral verabreichten Bisphosphonaten. Um das Auftreten solcher Kiefernekrosen zu verhindern sollen die kieferchirurgischen Operationen unter antibiotischem Schutz durchgeführt werden. Hier kommen Clindamycin oder Amoxycillin zum Einsatz. Diese werden 3 Tage vor und 1-2 Wochen nach der Kieferoperation gegeben.

1.1.1.     Wirkmechanismus von Denosumab

Denosumab ist kein Bisphosphonat. Denosumab ist ein vollhumaner, monoklonaler Antikörper, der gegen RANK-Ligand wirkt und dessen Wirkung hemmt. RANK-Ligand ist ein Botenstoff, mittels dessen sich knochenauf- und abbauenden Zellen „unterhalten“. Denosumab hemmt ebenfalls den Knochenabbau. Es wird aber nicht wie die Bisphosphonate in den Knochen eingelagert, sondern greift gezielt in die Regulierung zwischen knochenauf- und abbauenden Zellen ein (RANK-Ligand-Hemmung). Dadurch kommt es nur zu einer vorübergehenden Hemmung des Knochenabbaus mit anschließender Knochenaufbaustimulation.

Denosumab wird alle 6 Monate s.c. (unter die Haut) injiziert. Die Hemmung des Knochenabbaus hält im Mittel 5,5 Monate an, nach 6 Monaten ist dann normalerweise die nächste s.c. Injektion fällig. Z.Zt. ist die Therapie eine lebenslange Therapie, wünscht der Patient eine Beendigung oder gibt es medizinische Gründe die Therapie zu beenden, ist eine engmaschige osteologische Kontrolle erforderlich, es müssen regelmäßig (initial alle 4 Wochen) die Knochenumbaumarker (BTMs) im Blut gemessen werden.

1.1.2.     Wirkungen von Denosumab

Denosumab steigert nachhaltig die Knochendichte ohne, dass ein Plateau erreicht wird. Deshalb kann Denosumab anders als die Bisphosphonate auch ohne Pause über Jahre wohlmöglich Jahrzehnte hinweg gegeben werden. Durch die Knochendichtesteigerung kommt es zu einer rasch einsetzenden Frakturhemmung. Dieser rasche Wirkeintritt ist der Grund dafür, dass Denosumab auch bei sehr alten Patienten mit großem Erfolg gegeben werden kann. Die Frakturhemmung liegt bei bis zu 75%. Patienten mit Osteoporose erleiden ansonsten ohne Therapie sehr häufig nach der ersten Fraktur zeitnah weitere oder neue Knochenbrüche. Ziel der Therapie ist es also, dass der ältere Patient nicht durch eine Schenkelhalsfraktur in seiner Lebensqualität nachhaltig eingeschränkt wird. Ansonsten sind Schenkelhalsfrakturen häufig mit eingeschränkter Lebensqualität und Funktionalität assoziiert. Es kann zu längeren Rehabilitationsmaßnahmen kommen, die Sterblichkeit nach Schenkelhalsfrakturen ist erhöht. Denosumab (Prolia^Ò) senkt also die Sterblichkeit bei Osteoporose.

1.1.3.     Nebenwirkungen von Denosumab

Denosumab ist allgemein gut verträglich. Gelegentlich treten Hautreizungen an der Injektionsstelle auf, systemische Hautirritationen wurden vereinzelt beschrieben, sind aber sehr selten.

Bei den anderen im Beipackzettel aufgeführten Nebenwirkungen sollte beachtet werden, dass diese aus Studien an älteren Menschen stammen und es von daher nicht verwunderlich ist, dass diese sog. Nebenwirkungen identisch sind mit Allgemeinbeschwerden älterer Menschen. Beipackzettel entstehen dadurch, dass alle Symptome, die in den Zulassungsstudien von den Teilnehmern (ältere Menschen) genannt werden, dort aufgeführt werden und dies unabhängig davon, ob ein Zusammenhang mit dem getesteten Arzneimittel besteht. Dies gilt insbesondere für die gelegentlich mit der Denosumab-Therapie in Verbindung gebrachten Harnwegsinfekte oder die diffusen muskulo-skeletalen Beschwerden nach Injektion.

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz besteht keine Kontraindikation gegen die Gabe von Denosumab, im Gegenteil wird Denosumab auch bei Dialysepatienten erfolgreich eingesetzt.

Auch die schweren Hypocalciämien, die beschreiben wurden, sind in der Praxis selten und in unserer Praxis noch nie aufgetreten.

1.1.4.     Kiefernekrosen unter Denosumab

Wie die Bisphosphonate ist Denosumab nicht das einzige Arzneimittel, das mit einem Auftreten von Kiefernekrosen nach kieferchirurgischen Operationen assoziiert ist. Denosumab macht spontan selber keine Kiefernekrosen. Kiefernekrosen können nach kieferchirurgischen Operationen unter einer Therapie mit Denosumab in 0,001 % auftreten. Um dies zu verhindern, muss man das Injektionsintervall verlängern. Wenn kein Notfall vorliegt, kann man den kieferchirurgischen Eingriff während einer laufenden Therapie mit Denosumab am besten 5,5 Monaten nach der letzten Denosumab-Injektion planen. Bei Risikopatienten kann man alle 4 Wochen die Knochenumbaumarker (CTX, P1NP, Osteocalcin) im Blut messen und den Eingriff durchführen, wenn diese Marker im Normbereich sind.  Um das Auftreten solcher Kiefernekrosen zu verhindern, sollten die kieferchirurgischen Operationen unter antibiotischem Schutz durchgeführt werden. Hier kommen Clindamycin oder Amoxycillin zum Einsatz. Diese werden 3 Tage vor und 1-2 Wochen nach der Kieferoperation gegeben. Wenn der Kiefer abgeheilt ist, kann die nächste Injektion Denosumab gegeben werden.

1.1.5.     Neue Frakturen nach Absetzen von Denosumab

Eine laufende Therapie mit Denosumab darf nicht so ohne weiteres unterbrochen werden. Wird 6 Monate nach der letzten Injektion keine neue Injektion mit Denosumab verabreicht, können in Einzelfällen die Knochenumbaumarker so stark ansteigen, dass es zu einem dramatischen Knochenmassenabfall kommen kann und/oder spontane Knochenbrüche auftreten können, selbst wenn vorher keine Frakturen bestanden. Von daher sollte eine Therapie mit Denosumab nicht so ohne weiteres beendet werden. Einzige derzeit nachgewiesenermaßen wirksame Alternative ist die Gabe einer Zoledronatinfusion mit 5 mg gefolgt von einer Basistherapie und osteologische Kontrolluntersuchung nach 1 Jahr. Alternativ können alle 4-6 Wochen die Knochenumbaumarker gemessen werde, um zu sehen, ob diese übermäßig ansteigen.

1.1.6.     Kontrolluntersuchungen unter Denosumab

Ale 6 Monate zum Zeitpunkt der Injektion wird Blut abgenommen und die Knochenumbauparameter (BTM) Osteocalcin, CTX, Ostase (knochenspezifische alkalische Phosphatase), P1NP sowie die Parameter des Calciumstoffwechsels Serumcalcium, Serumphosphat, iPTH, 25-OH-D₃ und 1,25-(OH)₂D₃ gemessen. Die BTM sind meist supprimiert oder im unteren Normbereich. Die Parameter des Calciumstoffwechsels sollten normal sein, der Vitamin D – Spiegel im oberen Normbereich. Bei Unterbrechung oder Beendigung der Therapie mit Denosumab steigen die BTM an oder werden erhöht im Blut gemessen. Bei übermäßigem Anstieg besteht Handlungsbedarf.

1.1.1.     Wirkmechanismus von Teriparatid

Teriparatid (PTH 1-34) ist das N-terminale Bruchstück des menschlichen Nebenschilddrüsenhormons (Parathormon = PTH). Dieses Hormon ist ein Eiweißmolekül (Protein) und muss täglich mit Hilfe einer Injektionshilfe s.c. (unter die Haut) injiziert werden. Es wirkt über den PTH-Rezeptor und stimuliert den Knochenumbau. Zunächst kommt es zu einer Aktivierung der Osteoblasten (Knochenaufbauenden Zellen) und erst später auch zu einer Osteoklastenaktivierung. Anders als bei der Erkrankung des primären Hyperparathyreoidismus (pHPT), bei der es ja 24 Stunden pro Tag zu einer vermehrten Ausschüttung des PTHs aus einer automisierten Nebenschilddrüse kommt und dadurch zur Osteoklastenaktivierung und Osteoporose, kommt es durch die kurzzeitige Stimulation durch PTH bei der Therapie nur zur Osteoblastenstimulation. Dies zeigt, wie wichtig die Rezeptorbindung bei der Hormonwirkung ist. Eine kurzzeitige Stimulation des PTH-Rezeptors durch Teriparatid führt zur Heilung der Osteoporose, die Dauerstimulation zur Entwicklung einer Osteoporose. Teriparatid ist unter folgenden Arzneimittelnamen im Handel: Forsteo^®, Movymia^® und Terrosa^®

1.1.2.     Wirkungen von Teriparatid

Eine Therapie der manifesten Osteoporose mit multiplen Wirbelkörperfrakturen mit Teriparatid führt zu einer drastischen Reduktion der Frakturrate, d.h. ohne Behandlung haben solche Patienten ein hohes Risiko viele weitere Knochenbrüche in kurzer Zeit zu erleiden, durch die Teriparatidtherapie wird dies Risiko um 60% gesenkt, während dies durch eine Bisphosphonattherapie nur zu ca. 30% gesenkt würde. Der Grad der Senkung der Frakturrate durch Teriparatid hängt dabei vermutlich vom initialen Knochenumbau ab, d.h. Patienten mit erniedrigtem Knochenumbau sprechen besser auf Teriparatid an, als Patienten mit erhöhtem Umbau. Der Knochenumbau wird durch Teriparatid deutlich gesteigert, was durch erhöhte Konzentrationen der BTM im Blut dokumentiert wird. Diese BTM-Steigerung wird mit steigender Dauer der Therapie weniger, vermutlich weil der Knochen „gesättigt“ ist. Daher wird die Teriparatidtherapie des Knochens auch nur maximal 24 Monate durchgeführt. Die Knochendichte wird durch Teriparatid nur leicht erhöht.

Eine initiale Behandlung mit Teriparatid ist inzwischen zugelassen und medizinisch sinnvoll. Es muss und sollte keine Vorbehandlung mit einem Bisphosphonat erfolgen.

Nach Beendigung des 2-Jahres-Zeitraumes der Teriparatidbehandlung sollte eine weitere medikamentöse Therapie folgen. Dies ist zumeist eine antiresorptive Therapie mit Bisphosphonaten oder Denosumab.

1.1.3.     Nebenwirkungen von Teriparatid

Wie bei allen Therapeutica, die injiziert werden, so kann es auch bei Teriparatidinjektionen zu lokalen Reizungen an der Einstichstelle der Haut kommen. Diese sind im Wesentlichen durch das Lösungsmittel also nicht durch den Wirkstoff bedingt. Bei Teriparatid handelt es sich ja eigentlich um einen physiologischen Wirkstoff, also um eine körpereigene Substanz, von daher sind systemische Nebenwirkungen auch selten. Der Serumcalciumspiegel kann erhöht werden, wenn dadurch keine Symptome auftreten, kann dies toleriert werden.

Diskutiert wird das Auftreten von Knochensarkomen. Kein einziger Fall wurde bisher eindeutig auf Teriparatid zurückgeführt. Patienten mit pHPT bekommen auch nicht gehäuft Osteosarkome. Vor ca. 40 Jahren wurden in ersten tierexperimentellen Studien an Ratten Sarkome gefunden, aber die Ratten hatten von sich aus eine erhöhte Neigung Sarkome zu entwickeln, also auch die Ratten in der Plazebogruppe. Dennoch wird Teriparatid bei Patienten nach oder mit einer Krebserkrankung nicht verschrieben.

 Kiefernekrosen werden während einer Teriparatidtherapie nie beobachtet.

Vereinzelt berichten Patienten unter einer Teriparatidtherapie über Bauchschmerzen und Übelkeit, ein kausaler Zusammenhang wurde aber nicht gefunden. Eine symptomatische Therapie kann hier hilfreich sein.

1.1.4.     Kontrolluntersuchungen unter Teriparatid

Während einer Teriparatidtherapie sollte der Patient alle 3 Monate beim Arzt vorstellig werden, dieser nimmt Blut ab und kontrolliert die BTMs und Parameter des Calciumstoffwechsels. Die Kontrollmessung der Knochendichte mittels DXA erfolgt jährlich.

1.1.5.     Romosozumab

Romosozumab ist seit kurzem zur Behandlung der Osteoporose  zugelassen, die Einführung wird 2020 erwartet.

Romosozumab ist ein Sklerostin-Antikörper und stimuliert die Osteoblasten und hemmt gleichzeitig die Osteoklasten. Das Arzneimittel wird einmal pro Monat subkutan gespritzt. Die maximale Therapiedauer beträgt 12 Monate. Zu den häufigsten möglichen unerwünschten Wirkungen gehören wohl Gelenkschmerzen und Kopfschmerzen. Ein erhöhtes Risiko für schwere kardiovaskuläre Ereignisse unter Romosozumab sind beschrieben. Die entsprechenden Vorsichtsmaßnahmen müssen beachtet werden.

1.1.6.     Abaloparatid

Abaloparatid ist ein Abkömmling des PTHrP, des Parathormon-ähnlichen Peptids, und wirkt ähnlich wie Teriparatid über den PTH-Rezeptor. Beide Wirkstoffe wirken zwar am gleichen Rezeptor (PTH-Rezeptor Typ 1), allerdings in anderer Weise. Der Unterschied soll darin bestehen, dass Teriparatid neben der anabolen auch eine leichte katabole Wirkung auf den Knochenstoffwechsel hat, was zu einem Anstieg des Kalziumspiegels führt. Diese Nebenwirkung soll bei Abaloparatid nicht vorhanden sein oder wenigstens deutlich schwächer ausfallen. Abaloparatid ist noch nicht zur Behandlung der Osteoporose in Deutschland zugelassen.           

1.1.7.     Fluoride, Anabolika, Wachstumshormon

Fluoride sind Substanzen, die den Knochenumbau stimulieren. Sie sind für die Therapie der Osteoporose zugelassen. Die Knochendichte wird gesteigert, aber die Bruchfestigkeit sinkt. Von daher werden sie heute nicht mehr eingesetzt. Sie sind einzig und allein in deutlich niedrigeren Dosen zur Kariesprophylaxe geeignet.

Anabolika sind ebenfalls zur Osteoporosetherapie zugelassen, Wachstumshormon ist nicht zur Behandlung der Osteoporose zugelassen. Beide Substanzen stimulieren den Knochenanbau, den Muskelaufbau und steigern die Knochendichte. Aufgrund der Nebenwirkungen werden beide Substanzen bei der Behandlung der Osteoporose nicht mehr eingesetzt bzw. nicht weiterentwickelt.